مواد شیمیایی

فروش ایزوتیازولین

آوریل 8, 2023
admin

مشخصات شیمیایی: نگهدارنده های ایزوتیازولینون

چرا مهم است

نگهدارنده های ایزوتیازولینون جایگزین رایجی برای تریکلوزان ممنوع در صابون های ضد باکتری دست هستند، اما این مواد با مجموعه ای از خطرات همراه هستند. نگهدارنده های ایزوتیازولینون، حساس کننده و تحریک کننده پوست هستند و با اختلالات غدد درون ریز و سمیت آبزیان مرتبط هستند. آنها علاوه بر صابون های دستی، در محصولات مراقبت شخصی مختلف نیز یافت می شوند. اگرچه ممکن است وسوسه انگیز باشد که جایگزین این ماده شود، نگهدارنده های ایزوتیازولینون بهتر از تریکلوزان و سایر ضد میکروبی های ممنوعه نیستند . ما در MADE SAFE به مصرف کنندگان توصیه می کنیم در اجتناب از مواد تشکیل دهنده این کلاس کوشا باشند.

چیست؟

نگهدارنده های ایزوتیازولینون، علاوه بر کلروکسیلنول، به دلیل خواص ضد باکتریایی و ضد قارچی، جایگزین رایجی برای تریکلوزان در صابون های دستی هستند. [1]  [7] دو مورد از رایج‌ترین مواد مورد استفاده در این کلاس متیل ایزوتیازولینون (MI) و متیل کلروایزوتیازولینون (MCI) هستند که اغلب با نسبت 3:1 ترکیب می‌شوند و به آنها متیل ایزوتیازولینون / متیل کلرو ایزوتیازولینون (MCI/MI) گفته می‌شود. MCI/MI یک ضد میکروبی موثر در غلظت های پایین است. [5]

MCI/MI از لحاظ تاریخی به عنوان ترکیبی در محصولات مصرفی استفاده می شود. در اوایل دهه 2000، متیل ایزوتیازولینون به عنوان نگهدارنده مستقل برای محصولات صنعتی و در سال 2005 برای لوازم آرایشی مجاز شد. [8] این تغییر نظارتی منجر به افزایش 25 برابری قرار گرفتن در معرض متیل ایزوتیازولینون از محصولات مراقبت شخصی شد. [13]

جایی که پیدا شد

نگهدارنده های ایزوتیازولینون در محصولات تمیز کننده، شامپو، نرم کننده، شستشوی بدن و سایر محصولات معمول مراقبت شخصی و خانگی یافت می شوند. سایر نگهدارنده های ایزوتیازولینون، بنزیزوتیازولینون (BIT) و اکتیلیزوتیازولینون (OIT)، در محصولات مراقبت شخصی کمتر رایج هستند. BIT و OIT در مواد شیمیایی صنعتی، رنگ، چسب، چرم و محصولات تمیز کننده استفاده می شود. [13]

نگرانی سلامت

هم متیل ایزوتیازولینون و هم متیل کلرو ایزوتیازولینون محرک ها، حساس کننده ها و علل آلرژی های تماسی پوست هستند. [3]  [8]   بین سال‌های 2009 و 2015 و به دنبال مجوز متیل ایزوتیازولینون مستقل در لوازم آرایشی، یک اپیدمی از آلرژی تماسی MCI/MI و/یا MI ناشی از آلرژی در سطح جهانی ظاهر شد. در سال 2013، انجمن درماتیت تماسی آمریکا متیل ایزوتیازولینون را به عنوان آلرژن تماسی سال نامگذاری کرد. [15]   در نتیجه، MCI/MI از محصولات ترک‌شده (اما نه محصولات شستشو) توسط اتحادیه اروپا از سال 2016 ممنوع شد و به دنبال آن تا سال 2017، متیل ایزوتیازولینون مستقل از محصولات ترک‌شده ممنوع شد. [9]  [10]   در همان سال، متیل ایزوتیازولینون نیز در فهرست اختلالات غدد درون ریز بالقوه TEDX قرار گرفت. [16]

مواد نگهدارنده ایزوتیازولینون به دلیل استفاده از ضدعفونی کننده های مرطوب کننده حاوی MCI/MI با اختلال در عملکرد ریه مرتبط هستند. [2]  [6]  [11]   همچنین پیشنهاد می‌شود که ایزوتیازولینون‌ها به طور بالقوه با سمیت سلولی، سمیت عصبی و سرطان‌زایی مرتبط باشند. [11]  [14]   با این حال، تحقیقات بیشتری برای حمایت از این ادعاها ضروری است.

نگهدارنده های ایزوتیازولینون با توجه به خواص بیوسیدال خود، در نظر گرفته می شوند که پس از رها شدن برای محیط زیست، مضرات اکوتاکسیکولوژیکی ایجاد می کنند. [12]   طبق اتحادیه اروپا، MCI/MI برای آبزیان بسیار سمی است. متیل ایزوتیازولینون نشان داده شده است که از بهبود زخم در حیوانات آبزی جلوگیری می کند. [17]   متیل ایزوتیازولینون و اکتیلیزوتیازولینون با سمیت رشد و اختلالات غدد درون ریز در گورخرماهی مرتبط هستند.

حذف قابل توجه نگهدارنده های ایزوتیازولینون به دنبال تصفیه فاضلاب نشان داده شده است، و به نظر می رسد تخریب بیولوژیکی یکی از روش های حذف آنها در آب باشد. [12] با این حال، در غلظت های بالاتر، خواص ضد میکروبی نگهدارنده ها می تواند تجزیه زیستی آنها را کاهش دهد. [12] MADE SAFE به دلیل ارتباط آنها با اختلالات غدد درون ریز در انسان و حیوانات آبزی، علاوه بر سایر اثرات نامطلوب بالقوه، نگهدارنده های ایزوتیازولینون را در محصولات تایید شده مجاز نمی داند.    

چگونه از آن اجتناب کنیم

برچسب ها را بخوانید، از مشتقات ایزوتیازولینون اجتناب کنید ، و همچنین:

  • مراقب محصولاتی باشید که به‌عنوان «ضد میکروبی»، «مبارزه با بو»، «کشنده میکروب» یا «ضد باکتری» به بازار عرضه می‌شوند.
  • محصولات معتبر MADE SAFE را بخرید 
  • دست ها را با آب و صابون ساده بشویید. این یکی از مهمترین اقداماتی است  که می توانید برای جلوگیری از انتشار میکروب ها و بیمار شدن انجام دهید. CDC توصیه می کند دست ها را  حداقل به مدت 20 ثانیه  (مدت زمانی که طول می کشد تا تولدت مبارک در سر خود بخوانید) مالش دهید.

تاثیر آب بر استخراج ایزوتیازولینون از مواد آرایشی شستشو و رها شده 

زمینه 1
… تاثیر آب بر استخراج ایزوتیازولینون با انجام MSPD در دو نمونه آرایشی مختلف، شستشو (SH1) و رها کردن (BBM1)، با استفاده از نسبت های متغیر آب / متانول به عنوان حلال شستشو ارزیابی شد. همانطور که در شکل 4 مشاهده می شود، استفاده از مخلوط H2O/MeOH 70:30 بدترین بازیابی را برای همه ترکیبات هدف نشان داد. در مقابل، بهترین بازیابی ایزوتیازولینون به طور کلی با متانول 100% به‌جز MI بدست آمد. استفاده از مخلوط 50:50 H 2 O / MeOH به طور قابل توجهی بازده استخراج را برای MI بالاتر از 70 درصد در لوازم آرایشی بدون مصرف افزایش داد. …
زمینه 2
… آن عواملی را که تفاوت‌هایی با بزرگی بیشتر از آن‌ها را نشان می‌دهند شناسایی کنید که تنها با خطای تجربی قابل محاسبه هستند. همانطور که نشان داده شد، حلال برای MI، CMI، و OI قابل توجه بود، که تأثیر عمده ای بر تغییرپذیری پاسخ دارد. از سوی دیگر، ماهیت جاذب تنها برای BzI معنی دار بود. نمودارهای دو عاملی حداقل مربعات میانگین را در تمام ترکیبات دو عامل نشان می دهند که امکان مطالعه همزمان اثر هر دو عامل را فراهم می کند. شکل 3 نمودارهای جاذب-حلال را برای ایزوتیازولینون های هدف نشان می دهد. به طور کلی، بازده استخراج بالاتر و پاسخ های قابل مقایسه با استفاده از متانول یا استونیتریل به عنوان حلال شستشو، به ویژه برای MI، CMI و BzI به دست آمد. هگزان/استون در بیشتر موارد نامطلوب بود، به ویژه برای CMI با استفاده از آلومینا، C18 و فلوریسیل، و برای MI با استفاده از سیلیس. از این رو، این حلال دور ریخته شد. با توجه به OI، راندمان استخراج بالاتر برای فلوریسیل و سیلیس با استفاده از استونیتریل به دست آمد، در حالی که فقط فلوریسیل پاسخ‌های قابل مقایسه با استفاده از متانول را ارائه داد.

با توجه به این نتایج، می توان از دو حلال مختلف برای دستیابی به راندمان استخراج بالا استفاده کرد:

متانول یا استونیتریل. با توجه به سازگاری بهتر حلال با فاز متحرک HPLC استفاده شده، در نهایت متانول انتخاب شد. به طور خلاصه، شرایط تجربی انتخاب شده برای استخراج MSPD از ترکیبات هدف شامل استفاده از 2 گرم فلوریسیل، به عنوان فاز پراکنده، و شستشوی بعدی با 5 میلی لیتر متانول است. عملکرد روش تحلیلی پیشنهادی از نظر خطی بودن، دقت، دقت و محدودیت‌های تشخیص و کمیت ارزیابی شد. با در نظر گرفتن پیچیدگی ماتریسی نمونه های مورد مطالعه، این ارزیابی با استفاده از نمونه های واقعی انجام شد. پارامترهای اعتبارسنجی در جداول 4 و 5 نشان داده شده است. خطی بودن دستگاه با استفاده از استانداردهای تهیه شده در فاز متحرک و شامل هفت غلظت بین 10 نانوگرم در میلی لیتر و 1000 نانوگرم در میلی لیتر برای Proclin (1:3 MI/CMI) و BzI و بین 1 آزمایش شد.
ng mL – 1 و 100 ng mL – 1 برای OI. این ترکیب آخر نسبت به سایر ایزوتیازولینون ها حد تشخیص بسیار بهتری را نشان می دهد. منحنی های کالیبراسیون با تزریق هر سطح غلظت به صورت تکراری به دست آمد. تابع پاسخ برای چهار ترکیب MI، CMI، BzI، و OI و همچنین برای Proclin (منطقه اوج MI + CMI) با ضرایب تعیین (R2) بین 0.9980-0.9999 خطی است. برای اعتبارسنجی داده های رگرسیون، تحلیل واریانس انجام شد. 

آزمون عدم تناسب (LOF) برای تعیین اینکه آیا مدل انتخاب شده برای توصیف داده های تجربی کافی است یا خیر طراحی شده است.

 نتایج آزمون LOF در سطح اطمینان 95 درصد نیز در جدول 4 نشان داده شده است. از آنجایی که مقادیر p بیشتر از 0.05 است، مدل های رگرسیون خطی برای توصیف داده های تجربی کافی هستند. محدودیت‌های تشخیص ابزاری (IDL) به عنوان غلظتی که یک سیگنال به نسبت نویز سه (S/N = 3) می‌دهد محاسبه شد. این محدودیت ها با تزریق محلول های استاندارد با کمترین غلظت تهیه شده در فاز متحرک ارزیابی شدند. 
مقادیر متغیر از 0.2 تا 2 نانوگرم در میلی لیتر – 1 به دست آمد. مطالعات بازیابی در تعداد زیادی از لوازم آرایشی شستشو و ترک (هشت نمونه) از جمله دو شامپو (SH1, SH2)، یک ژل حمام (BG1)، یک کرم دست (HC)، یک آرایش (MU1) انجام شد. و شیر بدن کودک (BBM1)، و همچنین در مواد شوینده مایع ظرفشویی (LDD) و کرم پاک کننده سطوح (SCC). این نمونه‌ها با غلظت‌های شناخته‌شده هر ایزوتیازولینون در دو سطح: 001/0 درصد (وزنی) و 0001/0 درصد (وزنی/وزنی) تقویت شدند (جزئیات را در بخش 2.2 ببینید). مقادیر بازیابی به عنوان نسبت غلظت یافت شده، پس از کم کردن غلظت نمونه بدون سنبله، به غلظت سنبله به دست آمد و به صورت درصد بیان شد (جدول 5). از آنجایی که تجزیه و تحلیل قبلی از سه نمونه وجود غلظت‌های بالاتر MI (برای HC و BBM1) و BzI (برای SCC) را نسبت به سطوح مشخصی نشان داد، بهبودی‌ها را نمی‌توان در این موارد جدا ارزیابی کرد. بازیابی رضایت‌بخش، بالای 80 درصد برای CMI، BzI و OI، هم در لوازم آرایشی شستشو، هم در مواد تمیزکننده به دست آمد. مقادیر بازیابی به‌دست‌آمده برای MI تا حدودی کمتر بود، با میانگین کلی بازیابی 56 درصد، احتمالاً به دلیل حلالیت بالا در آب و log K ow پایین این ترکیب (جدول 1). این نتایج به طور قابل ملاحظه‌ای بهتر از نتایج موجود در ادبیات استخراج MI از نمونه‌های آبی مختلف توسط LLE یا SPE هستند [2،6]. 

در این مطالعات، بهترین رویکردها منجر به بازده استخراج تا 25٪ شد که مشکلات جدی برای جداسازی MI را اثبات می‌کند.

 با این حال، با استفاده از MSPD، بازیابی نزدیک به 60 درصد حاصل شد که با توجه به محتوای بالای آب نمونه‌های مورد مطالعه، کاملاً رضایت‌بخش است. تأثیر آب بر استخراج ایزوتیازولینون با انجام MSPD در دو نمونه آرایشی مختلف، rinse-off (SH1) و left-on (BBM1)، با استفاده از نسبت های متغیر آب / متانول به عنوان حلال شستشو مورد ارزیابی قرار گرفت. همانطور که در شکل 4 مشاهده می شود، استفاده از مخلوط H2O/MeOH 70:30 بدترین بازیابی را برای همه ترکیبات هدف نشان داد. در مقابل، بهترین بازیابی ایزوتیازولینون به طور کلی با 100٪ متانول به دست آمد، به جز برای MI. استفاده از مخلوط 50:50 H 2 O / MeOH به طور قابل توجهی بازده استخراج را برای MI بالاتر از 70 درصد در لوازم آرایشی بدون مصرف افزایش داد. با این حال، OI به دلیل آب گریزی بالای آن به طور چشمگیری به زیر 40 درصد کاهش می یابد. 
از این رو، این آزمایش‌ها متانول را به عنوان مناسب‌ترین حلال شستشو تأیید می‌کنند. با فرض بازیابی ناقص MI، شستشوی ستون MSPD با حجم اضافی 5 میلی لیتر متانول مورد ارزیابی قرار گرفت. پاسخ‌های کروماتوگرافی برای ترکیبات هدف در بخش دوم، به‌جز MI در لوازم آرایشی شستشو (کمتر از 10 درصد) مقدار متوسط ​​2٪ از کل غلظت مشخصه را نشان داد. بنابراین، تنها بخش اول 5 میلی لیتر برای آزمایش های بعدی جمع آوری شد. دقت روش در نمونه‌های میخ‌زده (0.001٪، وزنی بر وزن) و همچنین در نمونه‌های بدون سنبله حاوی آنالیت‌های هدف ارزیابی شد. انحراف استاندارد نسبی (RSD) در یک روز (n = 3) و در بین روزها (n = 3 و n = 4) به طور کلی زیر 7٪ بود و به مقادیر کمتر از 11٪ رسید (جدول 4). از آنجایی که دقت و دقت روش در نمونه‌های واقعی رضایت‌بخش بود و هیچ اثر ماتریسی در بین طیف گسترده‌ای از لوازم آرایشی مورد مطالعه مشاهده نشد، کمی‌سازی با استفاده از محلول‌های استاندارد در فاز متحرک، همانطور که قبلاً توضیح داده شد، انجام شد (به بالا در این بخش مراجعه کنید). 

گزینش پذیری بالای روش ارائه عصاره های تمیز و رقت (1:5) عصاره های نمونه قبل از تجزیه و تحلیل LC-MS/MS، از وقوع اثرات ماتریکس در منبع یونی جلوگیری می کند.

 با توجه به حدود تشخیص (LODs) و کمی سازی (LOQs) روش کلی، آنها با استفاده از کروماتوگرام های به دست آمده برای نمونه های واقعی غنی شده در 0.0001٪ (w/w) محاسبه شدند. LOD و LOQ هر دو بسیار کمتر از حداکثر غلظت مجاز تعیین شده توسط قانون اتحادیه اروپا در لوازم آرایشی بودند. علاوه بر این، توجه به این نکته مهم است که در صورت لزوم، این محدودیت ها را می توان با تغلیظ عصاره کاهش داد، زیرا هیچ تلفاتی از ترکیبات هدف در طول تبخیر با نیتروژن نشان داده نشده است (داده ها نشان داده نشده است). روش معتبر MSPD-HPLC-MS/MS برای تجزیه و تحلیل ایزوتیازولینون های هدف در مجموع 25 نمونه شامل لوازم آرایشی و بهداشتی و محصولات خانگی استفاده شد. تمام نمونه های آنالیز شده حاوی هر یک از ترکیبات مورد مطالعه برچسب گذاری شدند. به دلیل استفاده گسترده از MI و CMI در محصولات مراقبت از مو و پوست، بیش از نیمی از نمونه ها مربوط به مواد آرایشی شستشو بود که شامل: پنج شامپو مختلف (SH2-SH6)، یک ژل پاک کننده صورت (FG)، یک کرم دندان (DC)، یک ماسک مو (HM)، دو صابون مایع بچه (BS1، BS2)، دو ژل حمام کودک (BG2، BG3) و یک شامپو نرم کودک (BSH). همانطور که در جدول 6 مشاهده می شود، اکثر این نمونه ها حاوی مخلوط CMI/MI در نسبت 3:1 بودند، در حالی که سه مورد از آنها فقط حاوی MI بودند. نتایج غلظت مخلوط MI/CMI را از 000095/0 تا 0067/0 درصد (وزنی/وزنی) نشان داد. با در نظر گرفتن حداکثر غلظت مجاز تعیین شده توسط مقررات لوازم آرایشی اروپا (0.0015٪ برای مخلوط 3:1 CMI/MI و 0.01٪ برای MI) [10]، در صابون مایع بچه (BS1) از محدودیت های قانونی بسیار فراتر رفته است، کاملاً شگفت آور است. ).

این نمونه همچنین حاوی غلظت قابل توجهی از OI، که در لیست مواد نگهدارنده مجاز برای استفاده در لوازم آرایشی (مقررات UE، پیوست V) گنجانده نشده است.

کروماتوگرام‌های یونی استخراج‌شده برای نمونه BS1 در شکل 5 نشان داده شده است. نمونه‌های شستشوی باقی‌مانده طبق مقررات فعلی به درستی برچسب‌گذاری شده‌اند که حاوی سطوح ایزوتیازولینون زیر حد مجاز هستند، اگرچه دو شامپو (SH2 و SH6) تقریباً به حداکثر غلظت رسیده‌اند. محدودیت برای مخلوط CMI/MI این آستانه حتی برای MI در صابون نرم مایع دیگر کودک (BS2) نیز به دست آمد. در مورد لوازم آرایشی ترک، نمونه های آنالیز شده شامل: یک آرایش مایع (MU2)، یک ژل مو (HG) و دو شیر بدن کودک (BBM1، BBM2) بود. محتویات MI و CMI به وضوح کمتر بود، با غلظت های 0.000018 تا 0.00261٪ (جدول 6). بر خلاف لوازم آرایشی شستشو، محتوای MI در محصولات ترک‌دار بالاتر از CMI است. احتمالاً به دلیل یک استراتژی نگهدارنده مبتنی بر افزایش غلظت مشتقات غیر هالوژنه با حساسیت کمتر بدون کاهش کارایی نگهدارنده است [8]. اگرچه محدودیت‌های قانونی در این مورد رعایت شده است، اما مهم است که تأکید شود در آرایش، MI به عنوان یک عنصر در برچسب محصول نشان داده نشده است. در مورد محصولات خانگی، سه ماده شوینده لباسشویی (LD1-LD3)، یک ماده شوینده مایع ظرفشویی (LDD)، سه پاک کننده سطوح مختلف (SCC، WSC و LSC) و یک نرم کننده لباس مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. مخلوط‌های MI و CMI در LDD، LD3 و در WSC در غلظت‌های بین 0.0006 و 0.0011% (w/w) یافت شدند (جدول 7). برخلاف نمونه‌های آرایشی، BzI در سه مورد از محصولات تمیزکننده آنالیز شده در غلظت‌های بسیار بالا (متوسط ​​مقدار 0.015٪) شناسایی شد. BzI که استفاده می شود …

بیوسیدهای ایزوتیازولینون: مشخصات شیمی، بیولوژیکی و سمیت

اهمیت ایزوتیازول و ترکیبات حاوی هسته ایزوتیازول در چند سال اخیر رو به افزایش بوده است. ایزوتیازولینون ها به دلیل فعالیت باکتریواستاتیک و قارچی در صنایع آرایشی و بهداشتی و به عنوان افزودنی های شیمیایی برای مصارف شغلی و صنعتی استفاده می شوند. ایزوتیازولینون ها علیرغم اثربخشی آنها به عنوان بیوسیدها، حساس کننده های قوی هستند و تحریکات و آلرژی های پوستی ایجاد می کنند و ممکن است خطرات اکوتوکسیکولوژیکی ایجاد کنند. بنابراین، استفاده از آنها توسط قوانین اتحادیه اروپا محدود شده است. با توجه به ارتباط و اهمیت بیوسیدهای ایزوتیازولینون، مرور حاضر دانش پیشرفته را در مورد سنتز، اجزای ضد باکتریایی، خطوط کلی سمیت (از جمله روابط ساختار-فعالیت-سمیت) و پایداری شیمیایی (عکس) توصیف می کند.

واژگان کلیدی: زیست کش ها، ایزوتیازول ها، ایزوتیازولینون ها، شیمی، روابط بیولوژیکی/سمیت، پایداری، تجزیه و تحلیل
رفتن به:

1. معرفی

ترکیبات آلی حاوی حلقه های هتروسیکلیک پنج عضوی نقش مهمی در بسیاری از بخش های صنعتی ایفا می کنند. از جمله ایزوتیازول (شکل 1و مشتقات آن در زمینه های مختلف کاربرد پیدا کرده اند زیرا خواص بیولوژیکی مفیدی مانند فعالیت های ضد میکروبی، ضد باکتریایی، ضد قارچی، ضد ویروسی، ضد سرطانی و ضد التهابی دارند

علاوه بر این، ایزوتیازول ها به عنوان مهارکننده پروتئازها برای درمان اضطراب و افسردگی، به عنوان مهارکننده آلدوز ردوکتاز، و به عنوان آنتاگونیست گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین توصیف شده اند. از نظر شیمیایی، ایزوتیازول (1،2-تیازول) یک هتروآروماتیک پنج عضوی است که از تیوفن مشتق شده است، که در آن موقعیت دوم توسط یک اتم نیتروژن اشغال شده است.

یک فایل خارجی که حاوی یک تصویر، تصویر و غیره است. نام شی molecules-25-00991-g001.jpg است.

شکل 1

ساختارهای شیمیایی ایزوتیازول و متداول ترین بیوسیدهای ایزوتیازولینون در محصولات مصرفی

اثرات بیولوژیکی قابل توجه مشاهده شده برای ترکیبات حاوی ایزوتیازول، علاقه زیادی به این داربست برای برنامه های کشف و توسعه دارو ایجاد کرده است که منجر به افزایش مداوم تعداد درخواست های ثبت اختراع مرتبط و همچنین معرفی موفقیت آمیز مشتقات مبتنی بر ایزوتیازول شده است. به بازار. در میان آنها، بیشترین استفاده برای کاربردهای صنعتی و واسطه های واکنشی، برای سنتز مواد آلی مختلف از جمله داروها و مواد شیمیایی کشاورزی، آنهایی هستند که بر پایه ایزوتیازولین-3-ون (ایزوتیازولینون) هستند.

ایزوتیازول-3-اون ها به دلیل خواص ضد قارچی و ضد باکتریایی قابل توجه خود شناخته شده اند و به طور گسترده به عنوان بیوسید در انواع کاربردهای تصفیه آب صنعتی برای کنترل رشد میکروبی و رسوب زیستی مورد استفاده قرار می گیرند. آنها همچنین به عنوان نگهدارنده برای جلوگیری از رشد قارچ در طیف گسترده ای از کالاهای تولیدی مانند رنگ های امولسیونی، لاک های چوبی، چسب ها و چرم طبیعی و مصنوعی توصیه شده اند [3 ] . ایزوتیازولینون هایی که بیشتر در کاربردهای تجاری یافت می شوند، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، متیل ایزوتیازولینون (MI)، متیل کلرو ایزوتیازولینون (MCI)، بنزیزوتیازولینون (BIT)، اکتیلیزوتیازولیون (OIT) و دی کلروکتیل ایزوتیازولینون (DCOIT) هستند.شکل 1). متیل ایزوتیازولینون معمولاً در فرآیندهای تصفیه فاضلاب [ 4 ]، لوازم آرایشی، رنگ ها و مواد شوینده [ 5 ] و در ترکیب با MCI (به نسبت 3:1) به عنوان یک ماده فعال زیست کش تجاری، Kathon [ 6 ] استفاده می شود. اگرچه استفاده از BIT و OIT در لوازم آرایشی ممنوع است [ 7 ]، اما معمولاً به ترتیب در محصولات تمیزکننده و چرمی [ 5 ] و به عنوان عوامل پوشش ضد رسوب استفاده می شوند. DCOIT، ماده زیست کش در SeaNine 211، یک عامل ضد رسوب به طور گسترده برای جلوگیری از پدیده رسوب زیستی نامطلوب است [ 6 ، 7 ، 8 ].

اگرچه استفاده از ایزوتیازولینون ها در سال های گذشته افزایش یافته است، نگرانی های مربوط به پتانسیل حساسیت ذاتی و درماتیت تماسی آلرژیک، که اغلب در مصرف کنندگان و همچنین کارگران صنایع مختلف مشاهده می شود، گزارش شده است [5 ، 9 ، 10 ] . علاوه بر این، واکنش متقاطع بین ایزوتیازولینون های مختلف در سنجش های حیوانی نشان داده شده است و پیامدهای بالقوه حساس شدن به این نوع ترکیب را گسترش می دهد [ 9 ].

در نتیجه استفاده گسترده از این نوع هتروسیکل ها و علاقه مجدد به این داربست، این بررسی مروری بر پر استفاده ترین ترکیبات حاوی حلقه ایزوتیازولینون ارائه می دهد. اطلاعات عمیق در مورد سنتز متداول‌ترین بیوسیدهای ایزوتیازولینون مورد استفاده در محصولات مصرفی و مشخصات بیولوژیکی / سمیت ارائه شده است. علاوه بر این، با توجه به افزایش نگرانی در مورد عوارض جانبی احتمالی ناخواسته ایزوتیازولینون ها بر سلامت انسان و محیط زیست، این بررسی همچنین مسائل پایداری شیمیایی و فتوشیمیایی و روش های تحلیلی که اغلب برای تعیین آنها استفاده می شود را پوشش می دهد.

رفتن به:

2. سنتز ایزوتیازولینون ها

ایزوتیازولینون ها زیست کش های شناخته شده ای هستند که به عنوان افزودنی در طیف وسیعی از محصولات صنعتی استفاده می شوند. از زمان به دست آوردن اولین مشتقات در پایان قرن نوزدهم، صدها پروتکل برای توصیف سنتز آنها در ادبیات ظاهر شد. یک جستجوی ساده در Scifinder تعداد قابل توجهی از گزارش‌ها را در مورد سنتز مشتقات ایزوتیازولینون MI، MCI، BIT، OIT و DCOIT نشان می‌دهد.شکل 1) بین اختراعات و مجلات بررسی شده ایجاد می شود.

2.1. سنتز مشتقات ایزوتیازولینون MI، MCI، OIT و DCOIT

تعدادی از پروتکل‌ها را می‌توان در ادبیات توصیف کرد که سنتز بیوسیدهای MI، MCI و OIT را از چرخه‌سازی تیوآکریل آمیدها یا 3،3′-دیتیوپروپیونامیدها ( طرح 1 ) توصیف می‌کنند [ 11 ، 12 ، 13 ، 14 ].

اولین سنتز 2-methylisothiazol-3(2H)-one (MI) توسط کرو و لئونارد در سال 1964 گزارش شد ( طرح 1 A) [ 11 ]. نویسندگان سنتز MI را از طریق چرخه‌سازی سیس- N- متیل-3-تیوسیاناتوآکریل آمید ( 1.2 ) توصیف کردند که به راحتی از پیش ماده آن N -methylpropiolamide ( 1.1 ) با بازده کلی 80% تهیه شد.

بعداً در سال 1971، گروه Szamborsky سنتز MI و OIT را با کلرزنی – چرخه‌ای یک مرحله‌ای 3،3′-دی تیوپروپیونامیدهای مربوطه ( 1.4a و 1.4b ) توصیف کردند که به آسانی توسط آمیداسیون از طریق کلریدهای آسیل تهیه می‌شدند. ، از اسید 3،3′-دیتیودی پروپیونیک ( 1.3 ) ( طرح 1 B) در دسترس تجاری [ 12]]. بازده کلی به دست آمده برای MI و OIT به ترتیب 33% و 96% بود. علاوه بر این، در همان مقاله، نویسندگان به دست آوردن MCI را به عنوان یک محصول جانبی واکنش چرخه‌ای که باعث MI شد، توصیف کردند. با این حال، علیرغم ثبت بازده زیر 20 درصد برای MCI، نویسندگان هیچ تلاشی در جهت بهینه سازی شرایط واکنش به منظور افزایش بازده این ترکیب را توصیف نکردند. در واقع، تنها در سال 2003، Clerici و همکاران. اولین تلاش‌ها برای بهینه‌سازی بازده MCI در واکنشی که ابتدا توسط گروه Szamborsky گزارش شد، گزارش شد [ 14 ]. از طریق کنترل نسبت بین پیش ساز آمید و عامل کلر (SO 2 Cl 2دمای واکنش و زمان واکنش Clerici و همکاران. قادر به افزایش بازده MCI به 34٪ بودند.

Tsolomitis و Sandris در سال 1987 یک مسیر جایگزین برای سنتز MI ( طرح 1 C) گزارش کردند [ 13 ]. نویسندگان در ابتدا تشکیل 4-benzoyl-2-methylisothiazol-3(2H)-one ( 1.6 ) را از طریق واکنش N -methyl-4-oxo-4-phenylbutanamide ( 1.5 ) و SOCl2 ترویج کردند . سپس ترکیب نهایی با بازده 90 درصد پس از جابجایی هسته دوست گروه بنزوئیل از ترکیب 1.6 بدست آمد .

در سال 1994، بیلی و همکاران. اولین و تنها سنتز MI را منتشر کرد که بر خلاف بسیاری از مسیرهایی که قبلاً توضیح داده شد، به SO 2 Cl 2 برای القای تشکیل حلقه ایزوتیازول – 3 – وان ( طرح 2 ) متکی نبود [ 15 ]. در کار خود، نویسندگان در ابتدا مشتق سولفوکسید ( 2.2 ) را از ( Z )-3-(benzylsulfinyl)-N – methylpropenamide (2.1) مربوطه به دست آوردند. سپس با استفاده از تری کلرواستیک انیدرید چرخه سولفوکسید 2.2 القا شد و ترکیب نهایی MI بدست آمد. قابل ذکر است، پروتکل پیشنهادی از تشکیل محصولات جانبی کلردار مانند MCI جلوگیری می‌کند و بازدهی نزدیک به ۷۰ درصد را برای MI فراهم می‌کند.

سنتز DCOIT توسط وایلر و همکارانش در سال 1977 ( طرح 3 ) [ 16 ] توصیف شد. DCOIT با موفقیت از واکنشی که بین OIT و SO 2 Cl 2 رخ داد ، با بازده 51٪ به دست آمد.

بسیاری از رویکردهای مصنوعی ارائه شده مرتبط با سنتز ایزوتیازول-3-ونهای MI، MCI، OIT و DCOIT از چرخه‌سازی آمیدهایی شروع می‌شوند که به آسانی از پیش‌سازهای اسید کربوکسیلیک ارزان موجود از طیف وسیعی از تامین‌کنندگان شیمیایی تهیه می‌شوند. با این حال، علیرغم کاربرد صنعتی تثبیت شده آنها، تنها تعداد انگشت شماری از پروتکل هایی که سنتز آنها را توصیف می کنند، گزارش شده است. به طور خلاصه، به نظر می رسد حداقل برای MI، MCI، OIT و DCOIT، بیشتر استراتژی های مصنوعی فقط در پتنت های صنعتی یافت می شود که به دلیل حفاظت از مالکیت معنوی، حداقل جزئیات را در مورد شرایط مصنوعی و خلوص نهایی ارائه می دهند. ترکیبات.

2.2. سنتز 1،2-Benzisothiazol-3(2H)-one (BIT)

اولین سنتز گزارش شده بنزیزوتیازولینون (BIT) به سال 1923 برمی گردد، و از آن زمان چندین نویسنده در گسترش روش های موجود برای به دست آوردن این ترکیب مشارکت داشته اند [ 17 ]. رویکردهای سنتی برای به دست آوردن BIT بر روی تراکم 2-(کلروسولفانیل)بنزوئیل کلرید ( 4.1 ) با آمونیاک و بر روی فرآیندهای هالوژناسیون، آمیداسیون و چرخه سازی درون مولکولی با استفاده از اسید 2،2′-dithiodibenzoic ( 4.2 ) به عنوان عامل شروع کننده متمرکز است. طرح 4 ) [ 18 ، 19 ، 20 ].

با این حال، علیرغم سودمندی این پروتکل ها برای دسترسی آسان به BIT، کاربرد آنها به دلیل استفاده از شرایط واکنش سخت، بازده کم و استفاده از معرف های بسیار سمی و خورنده مانند کلر یا SO 2 Cl 2 محدود شده است . از این رو، در 20 سال گذشته، چندین روش برای به دست آوردن BIT، دور زدن محدودیت های توصیف شده قبلی، در ادبیات منتشر شده است. در اینجا، ما برخی از مرتبط‌ترین نمونه‌های این پروتکل‌ها را ارائه می‌کنیم.

گروه Kajiwara در سال 2000 یکی از اولین سنتزهای بدون کلر BIT را منتشر کرد [ 21 ]. نویسندگان در محل، آسیل آزید ( 5.2 ) را از واکنش بین دی فنیل فسفریل آزید (DPPA) و ماده اولیه 2- مرکاپتوبنزوئیک اسید ( 5.1 ) تهیه کردند ( شکل 5 A). سپس، با گرم کردن ملایم واکنش از 0 درجه سانتیگراد به دمای اتاق، نویسندگان از بازآرایی کورتیوس اجتناب کردند و تشکیل پیوند S-N را از طریق جایگزینی هسته دوستی که BIT را با بازده 81٪ ارائه می‌کرد، ترویج کردند. در سال 2003، جین و همکاران. همچنین سنتز BIT (بازده واکنش 90٪) را از یک واکنش آمیداسیون-چرخه‌سازی یک مرحله‌ای از 2،2′-dithiodibenzoate توصیف کرد ( 5.3) .)، که به راحتی از اسید 2،2،-دیتیودی بنزوئیک ( 4.2 ) تجاری موجود به دست آمد ( شکل 5 B) [ 22 ]. اخیراً، در سال 2018، یانگ و همکاران. از سلکت فلوئور برای به دست آوردن BIT از 2- (متیل تیو) بنزامید ( 5.4 ) ( طرح 5 C) [ 23 ] استفاده کرد. در این پروتکل، نویسندگان به طور موثری از سلکت فلوئور برای تشکیل نمک فلوئوروسولفونیوم در محل ( 5.5 ) استفاده کردند و سپس ترکیب نهایی را با بازده 80% از طریق تشکیل پیوند N-H و به دنبال آن برش پیوند C-S بدست آوردند.

در دهه گذشته، یک سری واکنش های کاتالیز شده با مس به عنوان استراتژی های مصنوعی جایگزین برای به دست آوردن BIT ظاهر شد [ 24 ، 25 ، 26 ]. در این واکنش‌ها، کاتالیزورهای مس همراه با لیگاندهای مناسب برای کاتالیز کردن تشکیل پیوند C-S بین 2-هالوبنزامیدها و منابع گوگرد و به دنبال آن تشکیل پیوند S-N درون مولکولی برای ایجاد ترکیب نهایی استفاده شد. به عنوان مثال، در سال 2012، گروه Xi سنتز BIT را از واکنش بین 2-بروموبنزامید ( 6.1 ) و تیوسیانات پتاسیم (KSCN) در حضور CuI، 1،10-فنانترولین، 1،4-diazabicyclo[2.2] توصیف کرد. 2]اکتان (DABCO) و عامل انتقال فاز Bu 4 NI ( شکل 6الف)، به دست آوردن بازده کلی 60٪ [ 24 ]. در سال 2013، Krasikova و Katkevics BIT را از 2-bromobenzamide ( 6.1 ) و گوگرد (S8 ) در حضور CuI و 2,2′-bipyridine، با بازدهی کمتر از 20٪ ( طرح 6 B) به دست آوردند [ 25 ]. گروه Chen در سال 2016 از CuBr و L-پرولین به عنوان لیگاند برای کاتالیز واکنش بین 2-iodobenzamide (6.2) و CS2 (طرح 6 C) استفاده کردند و BIT را در بازده بالا (بیش از 75٪) بدون استفاده از فاز به دست آوردند. عامل انتقال [ 26 ].

به طور خلاصه، در طول 30 سال گذشته، تلاش های قابل توجهی برای افزایش تنوع سبد مصنوعی برای به دست آوردن BIT و در عین حال اجتناب از استفاده از معرف های بسیار خورنده و سمی به کار رفته در سنتی ترین واکنش ها برای به دست آوردن این ترکیب انجام شده است. . با این حال، علاقه مداوم به ظرفیت زیست کش 1،2-benzisothiazol-3( 2H )-one و خواص دارویی ما را به این باور می رساند که در سال های آینده، مجموعه موجود برای به دست آوردن BIT و مشتقات آن می تواند با واکنش های جدید افزایش یابد. دامنه این واکنش ها را زیرلایه می کند و بدون استفاده از کاتالیزورهای فلزی و با استفاده از حلال های دوستدار محیط زیست، واکنش های سبزتری را ارائه می دهد.

رفتن به:

3. اثر ضد باکتریایی و سمیت ایزوتیازولینون ها

همانطور که قبلا اشاره شد، مشتقات ایزوتیازولینون MI، MCI، BIT، OIT و DCOIT بیوسیدهای قدرتمندی هستند که به عنوان نگهدارنده در طیف وسیعی از محصولات زندگی روزمره، مانند شوینده ها، رنگ ها و محصولات آرایشی استفاده می شوند [27 ] . توصیف شد که این ترکیبات می توانند در غشای سلولی باکتری و دیواره سلولی قارچ ها پخش شوند. در محیط درون سلولی، گوگرد کمبود الکترون پیوند N-S این ترکیبات می‌تواند با گروه‌های هسته دوست اجزای سلولی واکنش دهد، مانند تیول‌های سیستئین‌های محل‌های فعال پروتئین‌ها، فعالیت آنزیمی آن‌ها را مسدود کرده و در نهایت باعث مرگ سلولی می‌شود. 28]. در واقع، همانطور که توسط Collier و همکاران نشان داده شده است، MI، MCI و BIT می توانند به آسانی با ترکیبات حاوی تیول، مانند گلوتاتیون (GSH) و سیستئین، واکنش دهند تا مشتقات دی سولفید را تشکیل دهند (شکل 7) و یک سری واکنش ها را تحریک کنند . عملکردهای کلیدی سلولی را مختل می کند و باعث مهار رشد سلولی در چند دقیقه و مرگ سلولی در چند ساعت می شود [ 29 ].

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *